Entrevista

Patrick Aloy

Bioquímic de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB)

“No hem de permetre que ningú faci negoci amb la pandèmia”

Dirigeix el departament de bioinformàtica estructural de l’IRB i ha posat a l’abast de la comunitat científica una eina computacional per comparar molècules que ha costat cinc anys de feina. Ara pot servir per trobar fàrmacs per a la covid-19

COL·LABORACIÓ
“El 90% de la comunitat científica vam parar màquines i ens vam plantejar com podíem ajudar en la crisi de la covid”
LA RECERCA
“Comparem tot el que s’investiga sobre la covid-19 amb una base de dades d’1 milió de molècules ”
TREBALL AMB AMAZON
“A través d’una aliança amb Amazon ‘llegim’ amb intel·ligència artificial els milers d’articles sobre la covid i els processem”

Conversem amb Patrick Aloy poques hores abans que Nature Biotechnology, la revista de referència mundial en biotecnologia, publiqui la investigació que li ha ocupat els darrers cinc anys. Parlem per telèfon, i en la seva veu es nota l’emoció i la satisfacció dels grans moments. L’invent es diu Chemical Checker. Una eina computacional que Patrick Aloy i el seu equip del laboratori de bioinformàtica estructural i biologia de xarxes de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB) acaben de presentar. Una eina que, amb el temps, podria revolucionar la investigació científica en el camp de la biotecnologia. El Chemical Checker es pot consultar en línia, i en obert, i l’equip de l’IRB ja hi té ara informació sobre 1 milió de compostos moleculars, que proporciona, més enllà de la seva informació química, els efectes que tenen un cop aplicats en l’àmbit biològic. Simplificant en extrem, i amb el permís de Patrick Aloy, podríem dir que han posat a l’abast dels investigadors una Viquipèdia de molècules. Una eina fins ara inexistent. Parlem amb ell de com funciona i de com l’han posat al servei de la investigació de la covid-19.

Com explicaria què és el Chemical Checker?
És un recurs que va més enllà d’una base de dades i que conté informació sobre 1 milió de compostos químics que tenen característiques de fàrmacs i que són tots bioactius, és a dir que quan els poses en un sistema biològic fan alguna funció. La novetat del Chemical Checker és que hem trobat una manera de codificar aquesta funció que fan aquestes molècules dins dels sistemes biològics i això és la primera vegada que es fa. Fins ara, l’única cosa que es podia fer era codificar l’estructura química de cada compost i comparar-les. Ara podem codificar també quina serà l’activitat d’aquests compostos en diferents nivells de complexitat biològica.
Per tant no és una llista de fàrmacs?
De fàrmacs, el que coneixem com a fàrmacs, a tot el món no n’hi ha més de 7.000, i nosaltres tenim informació experimental sobre 1 milió de compostos. Això vol dir que hi ha moltes molècules que s’assemblen als fàrmacs, però que encara no els podem anomenar fàrmacs perquè no s’han provat en humans, i no en coneixem la seva toxicitat i ni tan sols sabem si curen res. El que sabem és que quan els posem en un sistema biològic, que pot ser una cèl·lula, fan alguna cosa.
I quin paper pot tenir en la investigació de la covid-19?
El Chemical Checker el vam començar fa cinc anys i aquesta setmana s’ha publicat la investigació. Però quan va aparèixer la crisi de la covid-19, ens vam preguntar si podríem fer servir aquesta eina per ajudar en la investigació, i aleshores vam fer un altre projecte que consistia a trobar molècules a dins d’aquest pool d’1 milió de compostos que tenim i que tinguessin unes característiques semblants a aquelles que els experts en covid estan provant per veure si es pot aturar la malaltia. Per tant, hem fet una aplicació sobre covid-19 dins el Chemical Checker.
Quina informació podrà aportar?
La principal característica, des del punt de vista conceptual, és la possibilitat de comparar compostos no només des de la seva estructura química, sinó a partir de la seva bioactivitat. I això inclou des de les dianes farmacològiques que toquen fins a la bateria d’efectes secundaris que tenen en humans. Te’n puc posar algun exemple que hem fet servir a l’article que hem publicat.
Endavant…
Per exemple, hem treballat amb neurones; bé, amb un tipus de cèl·lules que s’assemblen a les neurones, i artificialment hem introduït unes mutacions que sabem que són causants de la malaltia de l’Alzheimer. Aleshores, hem fet uns experiments per mirar quins gens augmenten o disminueixen la seva expressió en les neurones que tenen Alzheimer comparat amb les neurones que no en tenen. I hem fet servir el Chemical Checker per buscar compostos que tinguin l’habilitat de tornar a disminuir aquells gens que estan sobreexpressats en l’Alzheimer i tornar a augmentar els nivells en aquells que estan poc expressats en l’Alzheimer, de manera que, molecularment podem fer una reversió d’aquestes neurones que tenen Alzheimer i tornar-les a un estat inicial.
Vol dir que en aquestes neurones han curat l’Alzheimer?
Exactament. Com a mínim molecularment. I el valor afegit del Chemical Checker aquí és que hem arribat a uns compostos químics, però iniciant-ho tot a partir d’unes dades biològiques, que és aquesta expressió gènica diferencial entre neurones normals i neurones amb Alzheimer. Hem pogut revertir l’Alzheimer en una cèl·lula que s’assembla a la neurona; després, però, que funcioni en humans és una altra cosa. Però és un primer pas. De fet, només un 5% dels tractaments que funcionen amb ratolins acaben funcionant en humans.
I aquest milió de compostos com l’han recollit en aquesta eina?
Tot és informació experimental que ja està en diferents bases de dades. El que hem fet és compilar aquesta informació i harmonitzar-la.
Aquesta eina com pot canviar la investigació científica?
Això ho dirà el temps… Però hi ha tot un camp que es diu quimioinformàtica, que és el processament i l’estudi de compostos químics a través d’ordinadors, que és un camp que fa trenta anys que funciona, i funciona aplicant el principi de similitud, és a dir que compostos que tenen estructures químiques semblants tindran activitats semblants. Això nosaltres ho podem ampliar a aquestes similituds entre signatures de bioactivitat, és a dir compostos que tenen un comportament similar en sistemes biològics independentment de si tenen una similitud química o no. I si la comunitat científica ho accepta, el que es podrà fer és ampliar moltíssim el camp de l’aplicació de la quimioinformàtica.
I tot això com ho han adaptat a la recerca de la covid-19?
El 15 de març vam marxar tots cap a casa. I el meu grup, i diria que el 90% de la comunitat científica, vam fer una aturada de màquines i ens vam plantejar com podíem ajudar en la crisi de la covid. I vam pensar que una de les millors eines que teníem era el Chemical Checker. No som experts en covid, ni en virus, ni ho pretenem, i la nostra manera d’ajudar va ser dir: “Tenim una eina fantàstica per comparar molècules, podem començar amb les molècules que els investigadors, viròlegs i clínics estan provant perquè creuen que poden aturar la covid, que són poques, unes cinquanta o seixanta, i comparar-les amb aquest milió que tenim nosaltres i veure si en podem trobar d’altres que siguin semblants, de manera que si alguna falla els clínics tinguin altres alternatives per provar.”
I què n’ha sortit?
La manera de fer aquest procés, primer és llegir literatura científica i identificar les molècules que s’estan provant amb la covid. Aleshores el meu equip va començar a llegir papers i en va identificar unes seixanta o setanta, però de seguida se’ns en va anar de les mans. El 20 de març hi havia més de 3.000 articles científics publicats en relació amb la covid, fa unes tres setmanes, eren més de 10.000 i aquesta setmana he llegit en un article de Science que ja n’hi ha 23.000 de publicats. Òbviament, no tenim capacitat per llegir-ho tot. Aleshores em vaig posar en contacte amb un amic meu de la infància, d’aquí, del meu poble, d’Alella, que és el cap d’Amazon Research i els vam demanar ajuda. Ells han fet el sistema automàtic per llegir tots aquests articles i identificar quins assajos són rellevants per a la covid, i nosaltres hem incorporat aquesta informació al Chemical Checker.
Entenc, i permeti’m la comparació, que el que tenen és una espècie de Viquipèdia brutal de tot el que s’ha provat i investigat sobre la covid-19?
Sí, és això. El que nosaltres fem és processar-ho i el que donem, en obert i en línia, són totes les molècules que s’estan provant ara mateix per a la covid. En tenim unes 350 d’identificades, i oferim similituds d’aquestes molècules amb el milió que tenim al Chemical Checker.
Aquestes 350 molècules classificades són les que poden portar a tractar la covid o a trobar-hi una vacuna?
Les hem classificat per nivells d’evidència. N’hi ha algunes que, efectivament, els experts diuen que tenen possibilitats i n’estan fent la prova clínica, com el cas de la hidroxicloroquina de l’Oriol Mitjà, el remdesivir que es va fer servir per a l’Ebola, còctels d’antivirals que es fan servir per a la sida… Després tenim un altre nivell, el de fàrmacs que sabem que són segurs perquè s’han provat clínicament però que no s’han provat encara en el context de la covid, i hi ha un tercer nivell amb evidència preclínica, que vol dir que aquestes molècules s’han provat en cèl·lules o en ratolins. Hi hem afegit també un nivell d’evidències computacionals, que vol dir que algú ha fet servir un algoritme per predir que aquestes molècules poden tenir un efecte, però que no s’han provat experimentalment. I finalment, tenim un nivell extra que és el que ve de la recerca d’Amazon, i que el que fa es mirar si entre tots aquests compostos que tenim classificats hi ha un suport en la literatura de la covid. El resultat, de moment, són 350 compostos com a punt de partida, però evidentment no tots tenen el mateix valor.
El seu equip també treballa en altres projectes contra la covid...
Treballem en un dels disset projectes europeus que s’han aprovat sobre la covid-19. Un projecte a tres anys, el RiPCoN. De moment, els únics compostos que podem fer servir per aturar la covid són els que hi ha disponibles, però la investigació no s’ha d’aturar a aquí, i farem servir el Chemical Checker durant els propers tres anys per trobar compostos que puguin inhibir o paralitzar l’entrada del virus a les cèl·lules humanes, no atacant el virus sinó atacant les proteïnes humanes que el virus fa servir per entrar. Estem provant experimentalment quines són aquestes proteïnes, de moment en coneixem una, l’ACE2 de què parla tothom, però n’hi ha d’altres. L’objectiu, un cop identificades, és que impedeixin la unió de les proteïnes víriques. I farem servir el Chemical Checker per identificar compostos que puguin fer aquestes funcions. Això és una tasca més a llarg termini que no donarà fruit per a la pandèmia actual.
La porta d’entrada del virus no és, doncs, només l’ACE2…
N’hi ha d’altres, sí. I no només la porta d’entrada, sinó que un cop està a dins necessita la maquinària cel·lular per reproduir-se. Nosaltres no ens centrarem només en la porta d’entrada, sinó en totes aquelles proteïnes que el virus utilitza per expandir-se. El primer pas del RiPCoN, que ens portarà feina fins després de l’estiu, és precisament la identificació d’interaccions entre les proteïnes del virus i les proteïnes humanes. El segon pas és, a través del Chemical Checker, trobar moduladors d’aquestes proteïnes humanes que no afectin la funció en les cèl·lules humanes, però que impedeixin o dificultin la propagació del virus.
Tres anys? Tenim covid per a molt temps…
No soc viròleg, però el que és clar és que si no és aquest virus en serà un altre, i per tant la nostra estratègia és establir ara la base metodològica per trobar una solució per a la covid-19, però si afortunadament d’aquí a tres anys ja no és un problema, tindrem la metodologia a punt per a quan vingui el proper problema, que vindrà.
Vostè lidera el grup de la biologia de xarxes de l’IRB. Ens pot explicar què és la biologia de xarxes?
Tot el que fem en el grup està relacionat amb la biologia de xarxes. Tothom parla dels gens, que són els que contenen la informació sobre el sistema, sigui un home, una cèl·lula o un ratolí, però els gens no fan res. Les que fan coses dins l’organisme són les proteïnes. Ara bé, les proteïnes no treballen de manera aïllada, tampoc. La nostra idea és que el que hem de fer per revertir estats patològics, de malaltia, a estats normals, no és modular l’activitat d’una sola proteïna, sinó modular l’activitat de la xarxa en global. Si vols evitar que la gent de Barcelona vagi a Vic el primer que intentaràs és bloquejar l’autovia de l’Ametlla, la C-17. Però, òbviament, la gent té altres possibilitats, que no són la via principal, aleshores el que fem és trobar totes aquestes possibilitats de la xarxa i bloquejar aquells punts que puguin impedir que el major nombre de persones puguin anar de Barcelona cap a Vic. Perquè en els sistemes complexos tot està interconnectat i rarament modulant un sol punt pots obtenir l’efecte desitjat. Per tant, podem inutilitzar la xarxa o reconduir el trànsit per les vies que ens interessa.
Tot és més que la suma de les parts...
És la definició d’un sistema complex. No en fas prou d’entendre cadascuna de les parts per entendre el comportament del sistema en si.
Aquest nou enfocament canviarà la medicina del futur?
Espero que sí. No sé si serà fonamental, però espero que puguem contribuir amb el nostre granet de sorra a aquest pensament i coneixement global sobre la biomedicina.
Amb aquesta pandèmia, tothom mira cap a la comunitat científica...
La gent ara està dient que els científics ens han de treure de tot això; sí, però acumulàvem molts anys sense que ningú es recordés de nosaltres. El problema és que una estructura científica costa molt de construir. Si fa deu anys que no li fas el manteniment, llavors quan vols prémer el gas a l’autopista, el cotxe no pot respondre, que és el que ens ha passat aquí. El que necessitem és tenir aquesta maquinària engreixada perquè en el moment que hi hagi un problema es pugui reaccionar.
Hi ha hagut bona col·laboració entre equips per investigar la pandèmia?
Crec que aquí sí. En vint-i-cinc anys que fa que formo part d’aquest negoci és la primera vegada que veig que la gent no mira pel seu article ni pels seus interessos, sinó que tots estem publicant resultats en temps real perquè puguin ser utilitzats per altres equips. S’està publicant molta cosa, i una gran part és útil, però hi ha també una part que no ho és tant.
De cara a la futura vacuna i medicaments, confia que tot aquest coneixement que han aportat els científics estarà a l’abast de tothom?
Sincerament, espero que sí; si no, hi haurà un daltabaix, o si més no hi hauria de ser. No té cap sentit que una companyia, dues o deu s’aprofitin de l’esforç de tothom. És una pandèmia global i seria una falta d’ètica brutal que algú hi volgués fer negoci.
I quina ha de ser la solució?Qui produeixi la vacuna dirà que té un preu.
Produir-la tindrà uns costos, però una cosa és recuperar els costos i una altra cosa és fer-se milionari a costa del patiment de la gent. Aquí han de venir els governs o qui sigui i dir: senyors això és un bé públic, però no un bé públic americà o català o d’on sigui, és un bé públic mundial i ha d’estar disponible per a tothom. I hi ha de d’haver uns criteris de producció i distribució marcats per algú, com pot ser, per exemple, l’Organització Mundial de la Salut.

UNA VIQUIPÈDIA DE MOLÈCULES

Patrick Aloy

i el seu equip de bioinformàtica estructural de l’IRB han treballat durant cinc anys en una eina de computació, en línia i en obert, que compara molècules. Una eina que facilitarà i que pot canviar la investigació científica. Aquesta setmana n’han publicat els resultats a Nature Biotechnology. Abans, però, amb una aliança amb Amazon i els seus recursos d’intel·ligència artificial han llegit i abocat en aquesta eina, batejada com a Chemical Checker, tot el que s’ha publicat i experimentat sobre el coronavirus per poder facilitar la recerca d’un fàrmac.

CHEMICAL CHECKER, UNA EINA PER A LA INVESTIGACIÓ

La investigació que Patrick Aloy i el seu equip de bioinformàtica estructural de l’IRB han donat a conèixer aquesta mateixa setmana a través de la prestigiosa revista científica Nature Biotechnology no és un descobriment vistós per als neòfits en la matèria. “No és com si dius que tens una cura per al càncer”, argumenta Aloy. Tot i això, confia que pot arribar a tenir un gran impacte en la comunitat científica. Amb la seva feina aporten una nova eina per a la investigació biotecnològica, que pot consultar qualsevol científic en obert i que pot tenir moltes aplicacions per a la verificació en el procés de descobriment de fàrmacs. Una eina que pot canviar i facilitar la vida dels investigadors. “Es tracta de potenciar metodologia nova i pensem que pot tenir un gran impacte, però es veurà amb el temps, perquè va dirigit a una comunitat molt específica.”

Identificar-me. Si ja sou usuari subscriptor, us heu d'identificar. Vull ser usuari subscriptor. Per escriure un comentari cal ser usuari subscriptor.
Nota: Per aportar comentaris al web és indispensable ser usuari verificat i acceptar les Normes de Participació.
[X]

Aquest és el primer article gratuït dels 5 d'aquest mes

Ja ets subscriptor? Fes-te subscriptor per només 12 € l'any (1 €/mes)