Entrevista

JOSEP QUER

VIRÒLEG I INVESTIGADOR DE L'INSTITUT DE RECERCA VALL D'HEBRON

“El virus té una estratègia per atenuar els danys”

Quin és l’àmbit principal de les seves investigacions en relació amb el nou coronavirus?
El que fem és estudiar el seu genoma. En concret, n’investiguem la variabilitat, la capacitat que té de canviar i d’adaptar-se. El nostre és un grup de recerca en malalties hepàtiques que fa més de trenta anys que treballa amb el virus de l’hepatitis C, i el que hem fet ara, arran de la pandèmia, ha estat col·laborar amb altres grups de l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron, en concret amb el grup que estudia els virus respiratoris –que porta el doctor Andrés Antón– i amb el grup de microbiologia –que porta el doctor Tomàs Pumarola–. Treballem conjuntament, aplicant els coneixements que havíem desenvolupat anteriorment amb l’hepatitis C. Una de les estratègies que hem seguit ha estat seqüenciar el genoma sencer del coronavirus, de manera que podrem veure com va canviant al llarg del temps. Fem una recerca d’epidemiologia molecular estudiant els virus de pacients que han anat arribant a l’hospital en diferents moments. Hem d’esbrinar què va passar en la primera onada i què estan passant en la segona. Això és una línia de recerca. A més, també estem estudiant algunes parts del virus amb molta profunditat. Ens hem centrat sobretot en l’spike, en el gen que codifica i que dona lloc a la proteïna de l’espícula, que precisament és la proteïna que dona nom al virus perquè forma la seva corona. Estudiar-ho en profunditat vol dir que de cada pacient estudiem 200.000 virus concrets, o fins i tot més. És a dir, que investiguem l’espícula de tots aquests virus que es troben en una sola persona i mirem si hi ha variants.
Per variants es refereix a mutacions?
Sí, estudiem quina variabilitat de virus hi pot haver. I el que hem vist és que es tracta d’un virus que varia molt poc, això ja se sap. És un virus molt gran, de 30.000 nucleòtids, podríem dir que està codificat amb 30.000 lletres. És com tres vegades més gran que el virus de l’hepatitis C. A més, és un virus que té un mecanisme que fa que quan es va copiant a si mateix, quan copia el seu propi material genòmic, té un sistema corrector al darrere que repara els errors. Com una mena de corrector ortogràfic que repassa les faltes en un text escrit. Hi poden haver errors molt puntuals, però són difícils que es deixin passar. Seguint el mateix exemple, en el cas d’aquest virus hem vist que per cada milió de lletres que utilitza s’equivoca una vegada. I això vol dir que canvia molt poc. Per poder-ho comparar, podem recordar que en el cas de l’hepatitis C, cada cop que aquest altre virus copia el seu genoma apareixen entre una i deu mutacions, i això equivaldria a una mutació cada 10.000 lletres. És a dir, molt més que en el cas del coronavirus.
Aquesta poca variabilitat són bones notícies per poder tractar la malaltia de la covid-19?
En principi sí, ja que si el virus varia poc podem pensar a dissenyar vacunes i tractaments antivirals per fer que li sigui més difícil escapar-se. Però s’ha de tenir en compte que aquesta variabilitat quan còpia el seu propi genoma és un tipus de mutació, i n’hi ha d’altres.
Com ara quines?
En la primera onada vam agafar divuit pacients, deu amb una infecció lleu i vuit amb una infecció més greu. Vam mirar el genoma de l’espícula d’aquests pacients per mirar de buscar algun element que pogués relacionar-se amb el fet que haguessin desenvolupat la malaltia amb més o menys gravetat. Curiosament, el que vam descobrir estudiant les respectives poblacions de virus de cada pacient –estem parlant de tots els virus que pots aconseguir en una mostra d’aspirat nasofaríngic– és que en tots els pacients lleus i en la meitat dels greus hi ha una part d’aquesta població de virus que presenta el que s’anomena una delecció, és a dir que han perdut una part del seu genoma, podríem dir-ne un trosset molt petit, entre 3 i 34 nucleòtids.
No sembla pas un canvi gaire gran si tenim en compte que acaba d’explicar que el virus té fins a 30.000 nucleòtids...
És cert que d’entrada no sembla una variació gaire gran, però el que passa és que en perdre aquesta part de l’ADN, també canvia la pauta de lectura i apareix, on no hi hauria de ser, un senyal de parada, una mena d’estop. Hem d’entendre que el material genòmic s’ha de traduir a proteïna, i la proteïna forma l’espícula. El genoma té la informació, i la proteïna –l’espícula–, fa la feina, que bàsicament consisteix a enganxar el virus a la superfície de la cèl·lula que tingui el receptor adequat per poder-la infectar i replicar-se. Però resulta que en perdre aquest trosset i canviar la pauta de lectura, es produeix aquesta senyal d’aturada, i vam descobrir que això, en tots els pacients que vam estudiar, sempre passava a la mateixa regió, en el mateix fragment genòmic, que està relacionat amb la separació de les dues subunitats de l’espícula. L’espícula té dues subunitats, l’S1, que permet al virus enganxar-se a la cèl·lula que tingui el receptor ACE2; i l’S2, que és el peu que enganxa la proteïna a la superfície del virus. Normalment, la proteïna se sintetitza tota sencera de manera que s’enganxa al virus i també es pot enganxar a la cèl·lula. Però què passa si, com hem descobert, talles pel mig i només se sintetitza la part externa, l’S1?
És a dir, el virus s’automutila?
Sabem que això ja passa en altres virus, com el de l’hepatitis B o el virus respiratori sincitial, que són virus que alliberen part del seu receptor a l’exterior com si fos un esquer... La nostra hipòtesi, que intentem demostrar, és que si el coronavirus allibera aquesta proteïna truncada la pot exportar fora de la cèl·lula i llavors podria fer diverses coses. Una seria fer allò que sap fer millor: enganxar-se a un receptor ACE2, però sense danyar la cèl·lula. En aquest cas, ens trobaríem que el virus competeix amb si mateix.
Però aquesta estratègia de què li serveix, al virus?
Doncs li serveix de molt. Aquesta autocompetència seria el que explicaria que hi hagi tants casos asimptomàtics i molts de lleus. Veiem que és un virus amb una gran capacitat d’enganxar-se a moltes cèl·lules de l’epiteli, però no sempre ho fa. És el que nosaltres hem anomenat l’estratègia de no cremar casa teva. Aquesta estratègia fa que el virus sigui més silenciós.
En quin sentit?
L’ajudaria a no causar tant de dany sobre l’epiteli, per tant a passar més desapercebut sobre el pacient. Això explicaria per què dos dies abans de tenir símptomes la persona ja és contagiosa. Seria una manera d’autocontrolar el dany que fa per poder-se escampar millor. En general, si els virus són molt i molt virulents i maten els pacients, llavors ja no es transmeten. Un virus molt virulent que matés els infectats el detectaríem ràpidament, com passa amb l’Ebola. Llavors el pots aïllar i evitar que es transmeti. El que solen fer els virus en una pandèmia és anar-se atenuant amb el temps per passar tan desapercebuts com sigui possible i poder-se transmetre, que és la seva feina.
Aquesta possibilitat d’anar-se atenuant ja s’ha produït en altres casos d’infeccions per virus?
Va passar amb la grip del 1918. Aquella pandèmia va durar dos anys, llavors no hi havia ni tractaments ni vacunes, i el que s’ha vist després amb la recerca és que el virus va anar mutant i es va anar atenuant. En el cas d’aquest coronavirus, el que ha passat és que des d’un primer moment s’ha trobat una població sense cap memòria immunològica. S’ha trobat un camp d’infecció net sense cap pressió selectiva i s’ha pogut estendre ràpidament. Evidentment, sempre hi haurà gent, gràcies a la variabilitat entre les persones, que no el contraurà. Però el virus s’ha trobat aquest camp de transmissió enorme. Ara bé, a mesura que la gent es va infectant i es va curant, el coronavirus comença a trobar més barreres. Si aconseguim antivirals i vacunes i podem tractar millor els pacients farem que la pressió encara sigui més gran. Si a les persones que tinguin més símptomes les podem anar tractant i curant, al final el virus que es va seleccionant és el que fa menys mal. Això és el que seria normal pensar, que s’anirà atenuant.
És el que va passar amb el SARS-CoV-1 que va sorgir el 2003 al sud-est asiàtic?
En aquell cas, la situació va ser una mica diferent. Aquell coronavirus també va passar d’un animal als humans, però el contagi entre humans era més difícil perquè infectava el tracte respiratori inferior. Causava una mortalitat del 10%, que és molt alta, però li costava força transmetre’s. Si s’estan infectant els pulmons, per transmetre el virus has de fer una tos molt forta. El MERS, que també és un coronavirus zoonòtic –és a dir que el transmet un animal– també ha tingut una evolució semblant. El transmeten els camells, però costa que després passi d’humà a humà, i per això està contingut a l’Orient Mitjà i no ha provocat una pandèmia com aquesta.
El nou virus, per tant, és diferent...
El que ha passat amb aquest coronavirus és que ha saltat també des d’un animal –encara no sabem exactament quin, però tot indica que té el seu origen en un ratpenat– i al mateix temps ha trobat una combinació de mutacions idònia que faciliti la infecció al tracte respiratori superior de les persones, que és el lloc a partir d’on resulta més fàcil la transmissió. Sobre la procedència animal, de vegades pensem que pot haver estat un salt únic, però en realitat pot haver estat molt anys saltant de l’animal a l’humà i de l’humà a l’animal fins que ha trobat aquesta combinació que ara ha causat la pandèmia.
La severitat de la infecció en el cas de la covid-19 depèn d’aquestes mutacions?
No, en aquesta pandèmia tenim dos factors: els pacients i el virus. I el que estem veient fins ara és que el dany és més una qüestió del pacient que no pas del virus. Els factors que determinen si la malaltia serà greu o no estan relacionats amb els individus particulars, amb si tenen altres malalties i amb el tipus de resposta immunitària que donarà el seu organisme i si serà una resposta exagerada pel que fa a la inflamació. Les mostres que nosaltres hem estudiat eren de l’inici de la pandèmia, per tant el virus ja portava l’estratègia d’atenuar els danys des de l’inici, no és que l’hagi adquirit passat el temps. Des del primer moment, el virus ja té aquesta estratègia d’intentar fer el mínim dany possible en els teixits, perquè això l’ajuda a transmetre’s amb més facilitat.
Pel que fa a la comparació de diferents poblacions de virus al llarg del temps, què heu descobert?
Estem veient que aquestes delecions són una característica més habitual del que pensàvem. Es tracta d’estudiar-ho amb més profunditat, i això vol dir que de cada pacient mirem unes 200.000 espícules senceres perquè la investigació sigui fiable. Ho fem a través de la seqüenciació massiva, amb filtres de seguretat per poder assegurar que aquestes variacions són reals. Ara estem estudiant més mostres que s’han agafat en diferents moments per poder-les anar comparant. I en alguns pacients també estem agafant mostres dels pulmons. La veritat és que estem fent molts estudis en paral·lel, però encara no podem avançar els resultats, és una recerca molt exhaustiva.
Totes aquestes investigacions us ajuden a saber quin serà el pronòstic de cada pacient?
De moment, no. Estem fent un estudi amb molts més pacients comparant els lleus amb els greus, per mirar si trobem alguna mutació o alguna característica que permeti diferenciar-los. Però de moment encara no tenim cap informació concreta en aquest sentit, i el que sembla és que, com deia, l’evolució de cada pacient és més una qüestió de la persona que no pas del virus. S’estan buscant alguns biomarcadors de resposta immune i s’està fent molta recerca en molts equips.
Què pot passar a partir d’ara?
El virus muta poc, però té capacitat de canviar, per tant el que pot passar a partir d’ara no ho podem saber. Quan comencem a pressionar-lo amb tractaments o amb vacunes veurem si el virus és capaç d’adaptar-se i provocar noves mutacions, o bé les seves restriccions li impediran fer-ho i aconseguirem eliminar-lo, que tant de bo fos així.
Tornant a les mutacions del virus, se n’ha parlat d’algunes, entre elles una de recent que indica que hi va haver una mutació a l’estiu a Catalunya i a Aragó que després s’ha propagat per Europa...
Sí, però abans d’aquest cas ja es parlava de la mutació del virus coneguda com a D614G i es deia que estava predominant a tot el món. S’ha de saber que aquesta mutació, que implica el canvi de la D (un àcid aspàrtic) a la G, (una glicina), en l’espícula, podria fer que els virus es repliqués una mica millor, però s’ha vist que això no afecta la severitat de la infecció. A més, s’ha estudiat i s’ha vist que els anticossos que neutralitzen el virus amb la D també neutralitzen el virus amb la G, i això és una bona notícia. Pel que fa als estudis epidemiològics que s’han anat fent per seguir les variants i que s’han publicat més recentment, sembla que efectivament n’hi ha una que es va estenent, i això confirma que el virus sí que té capacitat de variació, tot i que de moment no hi ha cap prova que aquesta nova variant sigui més o menys patogènica.

MUTACIONS PER FACILITAR LA TRANSMISSIÓ

El doctor Josep Quer és investigador principal del grup de malalties hepàtiques de l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron (VHIR), un grup que des de l’inici de la pandèmia ha posat la seva experiència al servei de la investigació del nou coronavirus SARS-CoV-2. Les seves recerques investigant genèticament centenars de milers de virus, suggereixen que el causant de la covid-19 és capaç de perdre una part molt petita del seu genoma per atenuar la infecció que provoca i, al mateix temps, fer-se més transmissible.

DEL VIRUS DE L’HEPATITIS C AL NOU SARS-CoV-2

La vida dels científics que es dediquen a la recerca relacionada amb la salut ha canviat radicalment des de l’arribada de la pandèmia, a començaments del mes de març. “En el nostre cas, vam veure que calia anar ràpid, i de seguida vam decidir aprofitar la nostra experiència en l’estudi del virus de l’hepatitis C, bàsicament amb la seqüenciació genòmica i les anàlisis de variants. Afortunadament, no ens ha faltat ni suport ni finançament per poder-nos centrar en el SARS-CoV-2”, assegura Quer.

Identificar-me. Si ja sou usuari subscriptor, us heu d'identificar. Vull ser usuari subscriptor. Per escriure un comentari cal ser usuari subscriptor.
Nota: Per aportar comentaris al web és indispensable ser usuari verificat i acceptar les Normes de Participació.
[X]

Aquest és el primer article gratuït dels 5 d'aquest mes

Ja ets subscriptor? Fes-te subscriptor per només 12 € l'any (1 €/mes)