Entrevista

AURORA PUJOL ONOFRE

METGESSA GENETISTA

“La covid no és una grip, és un virus a evitar”

Una de les incògnites de la covid-19 és per què afecta de manera tan diversa els pacients. N’hi ha que moren i d’altres ni se n’infecten. L’equip de la genetista Aurora Pujol hi ha trobat algunes respostes

COVID SEVERA
“Una part dels joves sans que han acabat a l’UCI tenien mutacions als gens relacionats amb els interferons”
COVID I GRIP
“La covid-19 no és una grip ni un refredat. No és un virus benigne i hem de ser cauts fins que en tinguem més dades”
MEDICINA A MIDA
“El genoma pot ser una gran eina preventiva de salut. Als Estats Units ja es debat si s’hauria de fer l’anàlisi genòmica dels infants”
SUPERRESISTENTS
“Creiem que hi ha gent que tot i conviure amb el virus no se n’infecta gràcies a mutacions genètiques a la porta d’entrada del virus”

La metgessa genetista Aurora Pujol i el seu equip de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) intenten respondre, en col·laboració amb un consorci internacional que implica una quarantena d’equips de tots els continents, una de les grans incògnites d’aquesta pandèmia, i que de moment només té respostes parcials. L’objectiu és conèixer per què aquest virus pot desencadenar formes greus de malaltia o la mort en alguns pacients, mentre d’altres ni tan sols se n’infecten. Dues cares d’una mateixa moneda que es poden explicar, en part, a partir de mutacions genètiques. Els estudis del consorci internacional Covid Human Genetic Effort, liderat per la Universitat Rockefeller de Nova York i del qual forma part l’equip de la doctora Pujol, han permès determinar el perquè de casos aparentment inexplicables de joves, sense patologies prèvies, que han acabat a l’UCI. Es tracta d’un conjunt de mutacions genètiques que afecten els interferons, les proteïnes essencials del nostre sistema immunitari per articular la defensa contra les infeccions víriques. Ara intenten treure l’entrellat dels anomenats superresistents, persones que malgrat haver estat molt exposades al virus ni tan sols se n’han infectat.

Tenen resposta a la gran pregunta de per què hi ha gent que acaba a l’UCI o mor i gent que ni s’infecta?
Són dues cares de la mateixa moneda. Els dos extrems. D’una banda, gent jove que no té comorbiditats i acaba a l’UCI, que tenen una reacció molt exagerada a la covid, i la genètica ens pot ajudar a entendre aquests casos. I de l’altra, la cara B, són les persones resistents a la infecció. La hipòtesi de treball és que aquests superresistents al virus poden tenir mutacions en l’ADN que produeix les proteïnes que fabriquen la porta d’entrada del virus. Aquestes persones no deixen que el virus entri i que, per tant, es pugui multiplicar.
Heu pogut identificar quines serien aquestes mutacions?
En el cas dels superresistents, encara estem en la fase d’analitzar les dades de totes les persones que hem reclutat i trigarem encara uns quants mesos. És un esforç internacional que fem amb el consorci Covid Human Genetic Effort (COVIDHGE), liderat per Jean-Laurent Casanova, de la Universitat Rockefeller de Nova York. Hi ha quaranta equips de tots els continents que hi estem treballant per entendre aquest tipus de resistència al virus. És el mateix consorci amb el qual hem treballat i amb els qual hem aconseguit èxits importants per poder identificar les mutacions dels vuit components de la via de l’interferó que vam publicar el 2020 i el 2021 a la revista Science, que són els gens de primera defensa contra el virus. I fent servir la mateixa tecnologia, que és la seqüenciació del genoma complet i l’anàlisi d’aquestes dades genètiques per experts informàtics i genetistes, ara estem fent l’esforç de trobar les mutacions genètiques dels receptors cel·lulars d’entrada del virus.
Per tant, aquestes mutacions generarien una barrera per al virus.
Diríem que la porta d’entrada no es pot obrir, és com si el pany estigués malament i el virus, que té la clau, no el pogués obrir.
Aquest pany estaria tancat per al SARS-CoV2 o per a qualsevol virus?
Estaria tancat per a aquest virus i probablement per a altres virus de la mateixa família. Però cada família de virus té el seu pany i la seva clau. I també hi ha portes diferents per a altres patògens, com ara els bacteris.
Entre els superresistents als virus, quanta gent esteu investigant?
En l’àmbit internacional, unes 4.000 persones, i a l’Estat espanyol n’estem estudiant un centenar. La majoria són gent que malgrat que tota la família s’ha contagiat han resistit al virus tot i tenir-hi un contacte molt estret, i tots ells han donat PCR i serologia negatives. Són pacients de les primeres onades, quan encara no hi havia vacunes. Se seqüencia el seu ADN complet, els 22.000 gens del genoma humà.
La vostra part en aquest estudi, en què consisteix?
Hem reclutat els pacients i hem verificat que tenen els requeriments per entrar a l’estudi. Un cop feta la selecció dels candidats, enviem l’ADN a París, on se seqüencia, i després s’analitzen les dades en xarxa amb els companys del consorci. Nosaltres hi aportem la nostra expertesa en genètica i genòmica per avaluar els resultats. La idea és poder entendre quin és aquest mecanisme de resistència per poder fer el disseny de fàrmacs que mimetitzin aquesta manera de bloquejar l’entrada del virus.
L’objectiu final és trobar dianes terapèutiques?
Aquest és l’objectiu, ens hem inspirat en els estudis de la tuberculosi i del virus de la sida. En el cas del VIH es van trobar persones que tenien mutacions al receptor del VIH que els feien resistents al virus. Es va estudiar el cas de diverses prostitutes de països africans que estaven constament exposades al virus i mai el van contreure. A partir del seu estudi i de les mutacions genètiques que presentaven, es van poder elaborar fàrmacs, un dels quals es fa servir en un còctel de medicació contra el VIH. Per tant, hi ha maneres de fer servir aquest coneixement des d’un aspecte pràctic per trobar medicaments per evitar l’entrada del virus.
Com afecten les diferents variants del virus a les vostres investigacions?
No esperem que hi hagi gaire afectacions. En tot cas els pacients que hem reclutat són gent que havia conviscut amb malalts de covid durant la primera, la segona i la tercera onada, l’any 2020, abans que s’administressin les vacunes. En el cas de la variant òmicron, és cert que és molt més contagiosa, i si entre els pacients que hem reclutat n’hi ha algun que se n’ha encomanat amb posterioritat, s’ha exclòs de l’estudi.
Al principi de la pandèmia es parlava molt de la importància d’estudiar els nens perquè molts eren asimptomàtics, o resistents, i semblava important saber quins mecanismes els protegien. Creieu que hi ha algun element comú amb el que investigueu?
Ho hem deixat de banda perquè ara, amb òmicron, i abans, amb delta, hem vist que hi ha contagis massius entre els nens. I en molts casos més que resistents es manifestaven asimptomàtics. El que ha passat ara és que hi ha hagut un contagi molt més massiu que al principi, perquè aleshores es va tancar la població per contenir el virus, i ara no tenim aquelles mesures de contenció tan dràstiques i per això s’infecta molta més gent, a banda que el virus sigui, també, més transmissible. S’han fet estudis de ratio de contagis i s’ha vist que la ratio d’òmicron és superior a la d’altres variants del virus, al marge de les mesures de contenció. I també hi ha un canvi en l’aspecte cel·lular que fa que afecti menys el pulmó, sembla que és una variant menys virulenta. Ara bé, també és cert que hi ha molta més gent vacunada i, per tant, cal tenir molt en compte tots els factors i totes les dades científiques per poder-ne fer una anàlisi completa. Encara estem molt al principi de l’anàlisi d’aquestes dades i requereix un temps. Aquestes dades són encara preliminars i cal seguir-les.
S’ha establert que en pocs mesos es tractarà la covid-19 com una grip. Com ho veu?
La idea és que aviat la pandèmia pot passar a tractar-se com una endèmia, i considerar la covid-19 com una grip 2. Això és el que tots desitjaríem, però encara no sabem si serà així. Fa pocs dies ha sortit un estudi de la professora Jennifer Frontera, del departament de neurologia de la Universitat de Nova York Langone Health, publicat a la revista Alzheimer and Dementia, que constata que durant un període de quatre a cinc setmanes entre els infectats per covid-19, ja siguin lleus o severs, es veuen marcadors importants de dany cerebral que són pitjors que els marcadors que es veuen en l’Alzheimer. Els símptomes de gran cansament de molts malalts de covid poden tenir a veure amb aquest atac al cervell.
Què implica aquest dany cerebral?
Amb aquest estudi es constata que la covid-19 és un virus molt pitjor que el virus de la grip, ho miris com ho miris. Per tant, els comentaris que se senten ara que és inevitable contagiar-nos tots, que és poc més que un refredat i que, per tant, podem abaixar la guàrdia són perillosos. No és un virus benigne, ni tan sols la variant òmicron. Hem vist casos esgarrifosos de gent de poc més de 20 anys que ha arribat amb aturada cardíaca aquí a l’hospital de Bellvitge. Que òmicron és més lleu…? Potser sí, però jo no les tinc totes. Cal ser cauts, encara, amb les dades.
Aquest dany cerebral que constata l’estudi es dona també en gent que ha passat la malaltia de forma lleu?
En tot tipus de pacients. No és un dany permanent, però posa en evidència que el cervell ha patit un atac important. I independentment d’això, no hem d’oblidar que hi ha gent que també pateix l’anomenada covid persistent i que té seqüeles durant molt temps. Tot això fa molt respecte, no és una grip, la gent no fa una grip persistent o una grip permanent.
Hem de continuar, doncs, intentant esquivar el virus com sigui.
Això de contagiar-nos alegrement no és una bona solució, el que necessitem són vacunes encara millors i que la gent entengui que ha de dur FFP2 a tot arreu. És un virus que cal evitar.
El missatge que ens traslladen és que això s’acaba, que el virus ja és lleu…
Encara no veig que aquest 2022 pugui estar controlat, ho traslladaria al 2023 i comptant que no surtin altres variants. És un virus a evitar a qualsevol preu, i cal molta prudència perquè encara no sabem prou coses sobre el SARS-CoV2 i les seves conseqüències. No consideraria en absolut aquest virus com una grip o un refredat.
Tornant als superresistents al virus, els estudis que assenyalaven que alguns grups sanguinis podrien protegir millor davant la infecció hi poden tenir algun tipus de correlació?
No pensem que hi hagi aquesta relació, perquè si fos així hi hauria molts més resistents al virus. És clar que hi ha molts factors que influeixen en el resultat final perquè hi ha molts elements en l’equació. Hi ha canvis a l’ADN benignes, anomenats polimorfismes, que són freqüents i que influeixen en el resultat final, i poden marcar uns riscos o unes proteccions superiors. Nosaltres hem calculat que la gent que té una mutació al gen de la via de l’interferó té en un risc del 80% de patir covid greu. Hi ha diferents valors en l’equació, uns influencien, d’altres són determinants.
Les investigacions els van permetre descobrir una mutació al gen TLR7 que predisposa a patir la covid de manera severa…
El 2021 vam descobrir mutacions en aquest gen, i en un estudi anterior vam descobrir vuit gens més, similars al TLR7, tots relacionats amb els interferons. Aquesta mutació del TLR7 es veu en un 1% dels pacients homes. Aquest gen es troba al cromosoma X, del qual els homes només en tenen un. En el cas de les dones, tenim dos cromosomes X, i aquesta mutació pot quedar compensada amb una segona còpia a l’altre cromosoma X. Vam veure que un 1% dels homes amb covid severa, ja fossin joves o grans, tenien mutacions en aquest gen. I en el cas dels joves, un 5% dels que acabaven a l’UCI tenien mutacions en nou gens relacionats amb els interferons. Pot semblar un percentatge petit, però si tens aquesta mutació la probabilitat de tenir una covid molt greu i acabar a l’UCI es dispara al 80%.
Però hi ha, doncs, un percentatge gran de gent que també acaba a l’UCI i que la raó no és aquest error genètic.
Això vol dir que han de tenir altres mutacions en gens que encara no hem trobat, o que tenen una combinació molt dolenta de variants de risc benignes o polimorfismes descrits i que en determinats casos s’acumulen i confereixen també un major risc de gravetat.
A banda de les mutacions genètiques, un dels factors de risc seria l’edat?
Amb una edat més avançada, el sistema immune no respon prou bé i pot desencadenar una resposta exagerada al virus, és a dir que no respon d’una manera proporcional a l’atac. En comptes de llançar-hi la infanteria, el que fa és bombardejar amb bombes nuclears que fan malbé els pulmons o altres òrgans i, per tant, és el mateix sistema immune, i no el virus, el que causa efectes greus. Aquest és el factor de l’edat; d’altres poden ser el sobrepès, malalties relacionades amb la hipertensió i altres patologies. Tot això, però, no té a veure amb la genètica. Nosaltres ens hem centrat en els factors que estan en el nostre ADN des que naixem, i tots tenim una mitjana de deu a vint mutacions en el nostre genoma. I amb aquest virus hem pogut concretar que les mutacions relacionades amb els interferons, que per a altres malalties no suposen cap problema, en aquest virus generen un risc més greu.
Sense un estudi genètic no deu ser possible saber qui té aquest risc...
La conclusió del nostre estudi és que si poguéssim fer una anàlisi genètica dels pacients quan entren per la porta de l’hospital i detectar si tenen aquestes mutacions els podríem tractar amb interferó. Si aquesta pandèmia en lloc d’agafar-nos avui ens hagués afectat deu o vint anys més tard, probablement un cop arribessis al CAP et mirarien el genoma, veurien les mutacions i et podrien donar un tractament personalitzat per evitar complicacions. Ara es triga ben bé tres mesos a poder completar l’anàlisi del genoma d’una persona.
Ara mateix és ciència-ficció o una possibilitat real a curt termini?
La qüestió que traspassa la pandèmia és si cal tenir el genoma de tota la població per poder prevenir tot tipus de malalties o ens hi hem de posar quan ja tenim el problema a sobre, com en aquesta pandèmia. Aquesta és una pregunta que està oberta. Si d’aquí a uns anys podem tenir una anàlisi de genoma ràpid per poder prevenir i concretar els factors de risc evitaríem haver de tancar tota la població de manera indiscriminada com s’ha hagut de fer en aquesta pandèmia. El genoma pot ser una gran eina preventiva en salut. Als Estats Units ja s’està discutint que seria important que tots els nens que, per alguna causa, arriben a l’hospital se’ls fes l’anàlisi genòmica per detectar possibles mutacions que els podrien predisposar a determinades malalties per a les quals ja tenim tractaments, per exemple alguns casos de mort sobtada. Hi ha maneres de poder-ho prevenir si coneixes la població que té la mutació genètica que predisposa a patir-la. Tot això ja s’està discutint als Estats Units per començar a aplicar-ho a la població infantil, però aquest debat no sé quan arribarà aquí.
La tècnica existeix, quin és el problema, el temps i els costos?
Ara sempre es fa un estudi genètic en relació amb una patologia concreta, o per saber si ets portador de mutacions als gens més freqüents de malaltia genètica, per exemple, abans de fer una fecundació in vitro. Això implica poc més de 200 gens. Però encara és molt complex analitzar un genoma complet que està compost de 22.000 gens, dels quals al voltant d’uns 7.000 poden donar patologies, que van creixent perquè anem descobrint noves malalties relacionades amb mutacions genètiques. Però si tan sols poguéssim fer un cribratge d’aquests 7.000 gens, que ja sabem que estan relacionats amb patologies, ja seria un gran pas per poder fer prevenció i avançar-nos a determinades malalties.

DESXIFRANT EL NOSTRE MANUAL D’INSTRUCCIONS

Aurora Pujol és metgessa genetista, professora d’investigació ICREA i dirigeix el grup de malalties meurometabòliques de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i del CIBERER (xarxa Espanyola de malalties rares). El seu equip ha contribuït d’una manera decisiva a la investigació de malalties rares, i aquest mes de gener han publicat a la revista Neurology un nou estudi que suposa un canvi de paradigma en la investigació i diagnòstic de les leucodistròfies, trastorns rars relacionats amb el sistema nerviós. L’equip ha desenvolupat una tècnica bioinformàtica que ha permès desxifrar malalties que ni sabien que existien, identificant la causa genètica de síndromes no descrites fins ara. Amb aquestes eines és possible fer un diagnòstic en només sis mesos i evitar la llarga odissea de deu anys o més a què sovint s’enfronten les famílies per tenir respostes. Els mateixos algoritmes per diagnosticar pacients de malalties rares s’han utilitzat ara per a la covid.

UN FUTUR GENÒMIC

Som biològicament allò que determina el genoma, el nostre manual d’instruccions. Una informació valuosa que ens revela allò que ens fa més vulnerables o més forts. La medicina genòmica ha estat essencial per descobrir malalties rares, però en un futur pot convertir-se en una gran eina mèdica de prevenció. Qui sap si algun dia a la targeta sanitària, a banda de les receptes, hi podrem portar el nostre codi genètic que ens advertirà sobre allò que podem prevenir o tractar abans no aparegui la malaltia. Aurora Pujol no en té dubtes. És qüestió de temps per avançar en la tècnica genòmica, però també, adverteix, de voluntat política i social per fer-ho possible.

Identificar-me. Si ja sou usuari subscriptor, us heu d'identificar. Vull ser usuari subscriptor. Per escriure un comentari cal ser usuari subscriptor.
Nota: Per aportar comentaris al web és indispensable ser usuari verificat i acceptar les Normes de Participació.
[X]

Aquest és el primer article gratuït d'aquest mes

Ja ets subscriptor? Fes-te subscriptor per només 12 € l'any (1 €/mes)